肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)是两种截然不同但又相互关联的神经退行性疾病，它们具有重叠的临床和病理特征。ALS是一种进行性致命疾病，其特征是下运动神经元和上运动神经元选择性退化，导致运动功能受损。而FTD是指一组异质性神经退行性疾病，其特征是大脑额叶和/或颞叶进行性退化。已发现C9orf72基因突变是家族性ALS和FTD最常见的遗传原因，该突变的特征是位于C9orf72基因第一个非编码区的GGGGCC (G4C2)n序列的六核苷酸重复扩增(HRE)。有趣的是，这种突变会导致各种复杂的二级结构形成，例如G-四链体。这些结构通过与其结构多态性相关的独特机制与ALS/FTD的发病机制有关。
6月，福建省神经系统肿瘤诊断与精准治疗重点实验室助理研究员耿艳艳在Nucleic Acids Research杂志上发表了题为“Crystal structure of a tetrameric RNA G-quadruplex formed by hexanucleotide repeat expansions of C9orf72 in ALS/FTD”的研究论文，扩展了C9orf72中HRE的结构多态性，而且为针对ALS/FTD的药物发现提供了极好的模型。
G-四链体是由两个或多个G-四分体在富含鸟嘌呤的DNA或RNA区域堆叠形成的二级结构。每个G-四分体由四个鸟嘌呤碱基组成，这些碱基通过Hoogsteen氢键连接，并由单价阳离子（如K+和Na+）稳定。越来越多的证据表明，短核苷酸重复序列的异常扩增可导致多种神经退行性疾病，如亨廷顿病 (HD)和脊髓小脑共济失调(SCA)中的(CTG)n/(CAG)n、脆性X综合征(FXS)中的(CGG)n和ALS/FTD中的(G4C2)n。具体而言，这些核苷酸重复序列可以折叠成特定的二级结构，如(CTG)n/(CAG)n所采用的发夹结构和(CGG)n和(G4C2)n形成的G-四链体。因此，了解结构机制对于找到治疗由这些核苷酸重复序列引起的致命疾病的方法至关重要。
本项目的研究人员通过核磁共振、圆二色光谱和非变性凝胶电泳等生物物理学方法对不同长度的C9orf72 HRE RNA重复序列进行了筛选和鉴定，最终通过X-射线晶体学的方法解析了两个C9orf72 HRE RNA重复序列r(G4C2)2形成的八层平行四聚体RNA G-四链体晶体结构。r(G4C2)2的结构由两个平行的螺旋桨型G-四链体组成，后者由两个r(G4C2)2分子形成。有趣的是，两个二聚体单元通过5′-5′ 模式堆叠成四聚体，其中一个二聚体单元中的G1碱基与另一个二聚体单元中的G7碱基堆叠。有趣的是，除了两个CC双链反转环外，位于每条链3′端的两个胞嘧啶碱基还通过两个K+离子的配位π-π堆积与外部G四分体层堆叠。
综上所述，本文报道的高分辨率结构为理解RNA HRE的神经毒性机制奠定了基础。此外，本结构显示的原子细节为开发针对致命神经退行性疾病ALS/FTD的潜在治疗剂提供了结构基础。