肿瘤免疫治疗是系统抗肿瘤治疗的主要方式，可为中晚期肝癌病人控制疾病进展、降低术后复发，已成为当前肿瘤治疗的重要手段。以PD1/PDL1单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗方面展现出良好的应用前景。然而，目前只能在20%-30%的肿瘤病人身上引起持续的免疫应答，治疗效果不佳。Pbrm1基因缺失使肿瘤细胞变得免疫敏感，显著提升了抗PD1免疫治疗疗效，因此，Pbrm1基因成为增强肿瘤免疫检查点阻断治疗的潜在靶点。

　　7月8日，福建省孟超肝胆技术联合创新重点实验室刘小龙教授团队在《Advanced Science》（影响因子14.3）发表了题为“Multifunctional Biomimetic Nanocarriers for Dual-Targeted Immuno-Gene Therapy Against Hepatocellular Carcinoma”的研究论文。研究团队以Pbrm1基因为治疗靶点，构建了多功能核酸递送系统siRNA-CaP@PD1-NVs，实现了核酸药物（siRNA）、免疫佐剂（CaP）和免疫检查点抑制剂（PD1-NVs）的同时高效递送，解决了药物递送过程中体内循环稳定性差和肿瘤部位药物释放效率低等问题；同时通过siRNA敲低PDL1/Pbrm1基因表达，增强免疫治疗敏感性；通过PD1-NVs阻断PD1/PDL1免疫检查点信号通路，提高了免疫细胞杀伤活性，实现了肿瘤免疫治疗疗效的显著提升。

　　研究团队以磷酸钙（CaP）为siRNA递送载体，并包裹表达PD1蛋白的细胞膜囊泡（PD1-NVs），成功制备多功能核酸递送系统（siRNA-CaP@PD1-NVs）；其形态呈球形，直径约151.8nm，表面带负电荷，有利于纳米颗粒的体内循环稳定性及其在肿瘤部位富集。

　　体外细胞实验证明，siRNA-CaP@PD1-NVs无明显细胞毒性，易于细胞摄取及溶酶体逃逸；不但可以敲低肿瘤细胞PDL1表达，还能促进DC细胞成熟，而且具有免疫检查点阻断的功能，显著增强CD8+T细胞对肿瘤细胞的杀伤效果。动物实验表明，siPDL1/Pbrm1-CaP@PD1-NVs能够有效降低肿瘤内PDL1的表达，增强CD8+T细胞浸润及活性，显著抑制小鼠皮下瘤和原位瘤生长，有效延长小鼠生存期，并且可以刺激机体产生长效免疫记忆，有效防止肿瘤复发与转移；此外，其还具有良好的生物安全性。

　　本研究对于揭示影响免疫检查点发挥功能的重要因素以及肿瘤免疫逃逸与肿瘤免疫治疗的内在关系，优化和发展肿瘤免疫治疗新策略具有重要的科学意义和临床价值。