以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）在多种癌症得到广泛应用，但该疗法只在少数病人中引起持续的免疫应答，总体响应率偏低。最近研究表明，当癌细胞表面的PD-L1被抗体阻断时，细胞仍然会将胞内的PD-L1重新转运到表面，以保持一种稳定状态继而实现免疫逃逸。因此，寻求有效策略将癌细胞的PD-L1持久性阻断或完全抑制其表达将是提高该疗效的一种更有效策略。
　　近日，福建省孟超肝胆技术联合创新重点实验室刘小龙教授课题组构建了一种高效递送CRISPR/Cas9的腺病毒载体(sgCas9-AdV)，实现了肿瘤细胞PD-L1基因的永久性编辑，在小鼠Hepa 1-6肝癌细胞系中编辑效率高达78.7%。该成果在《Advanced Science》发表了题为“Silk-Gel Powered Adenoviral Vector Enables Robust Genome Editing of PD-L1 to Augment Immunotherapy across Multiple Tumor Models”的研究论文。

　　将sgCas9-AdV包覆进可注射的丝蛋白凝胶中(SgCas9-AdV/Gel)，不仅能够使得sgCas9-AdV长时间滞留肿瘤组织中，还能使其不受宿主免疫系统的清除，从而提高其在肿瘤组织中的基因转导效率。
　　sgCas9-AdV/Gel通过基因编辑显著降低肿瘤PD-L1表达丰度，进而成功阻断PD-1/PD-L1免疫抑制信号通路，激活T细胞介导的特异性抗肿瘤反应。单次注射sgCas9-AdV/Gel能够完全抑制Hepa 1-6肿瘤生长并引起特异性抗肿瘤免疫应答。此外，sgCas9-AdV/Gel也成功扩展到其它肿瘤模型当中，在对PD-L1抗体疗法响应率低的CT26结肠肿瘤模型中，sgCas9-AdV/Gel也能够有效抑制肿瘤进展；在高度侵袭性的原位4T1小鼠乳腺肿瘤模型中，该治疗体系显著延缓了原发肿瘤的生长，并产生了抗肿瘤复发/转移的持久、系统性免疫应答。