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基于炔酰胺的杂环合成方法学研究进展
作者:福建省化学生物学重点实验室  来源:厦门大学  浏览数:143  发布时间:2021-06-18 16:35:12

  福建省化学生物学重点实验室叶龙武教授课题组在基于炔酰胺的杂环合成方法学研究方面取得新进展,相关成果以“Rapid and practical access to diverse quindolines by catalyst-free and regioselectivity-reversed Povarov reaction”为题于2021年6月3日在线发表于Cell Reports Physical Science, DOI: https://doi.org/10.1016/j.xcrp.2021.100448。

  

 

  以白叶藤碱为代表的喹叨啉衍生物具有多元化的生物活性,如抗疟、抗癌、抗菌以及抗感染等。但是,传统的有机合成方法难以构建该类高度共轭的吲哚并喹啉类氮杂稠环,尤其是缺少一种简便、灵活且高效的合成各类高度官能团化的喹叨啉骨架的方法,这也使得相关的生物活性研究受到很大限制。

  传统的Povarov反应是一类N-芳基亚胺和富电子烯烃之间发生的形式上[4 + 2]环加成反应。这种高效构建四氢喹啉类化合物的环化方式往往需要路易斯酸或质子酸的催化,并被普遍认为经历一个分步的反应机理。尽管该类反应在最近几十年里得到了迅速的发展,但仍然有诸多的挑战亟待解决:首先,其分步机理所导致的区域选择性高度专一使得3号位杂原子取代的喹啉骨架难以通过该方法合成;其次,该反应底物范围仅局限于杂原子取代烯烃,以杂原子取代炔烃如炔酰胺、炔醚和炔硫醚等作为底物的反应未见报道;最后,该类反应强烈依赖路易斯酸或质子酸的催化作用,因此难以兼容各种对酸敏感的官能团。

  叶龙武课题组一直致力于发展基于炔酰胺等杂原子取代炔烃的杂环合成方法学研究。近年来,先后实现了过渡金属催化(J. Am. Chem. Soc. 2020142, 7618 & 2020142, 3636 & 2019141, 16961; Angew. Chem. Int. Ed2020, 59, 17981 & 2020, 59, 1666 & 2019, 58, 9632 & 2017, 56, 4015 & 2017, 56, 605; Nat. Commun20178, 1748; ACS Catal. 202111, 3679 & 202111, 1706 & 20199, 6393 & 20199, 1019 & 20177, 4004等)和无金属催化(Angew. Chem. Int. Ed. 201958, 16252;Nat. Commun. 201910, 3234;Chem. Sci. 201910, 3123等)炔酰胺等杂原子取代炔烃的杂环合成方法学,并成功应用于三十多个天然产物、生物活性分子和药物的高效简洁合成。近期,课题组合成了一系列芳基醛取代的炔酰胺底物,与三十余种商品化的苯胺类衍生物在不额外添加任何催化剂或添加剂的作用下发生反极性Povarov环化-异构化-氧化的串联反应,一步构建了结构复杂的喹叨啉衍生物以及类似结构超过五十例,极大丰富了喹叨啉天然产物的种类。该反应具有如下特点:(1)首次实现了基于炔酰胺等富电子炔烃的Povarov反应;(2)发展了首例无催化剂协助的反极性Povarov反应;(3)以形式上[1 + 2 + 3]的环加成方式构建了一系列有价值的喹叨啉天然产物骨架,含七个天然产物或生物活性分子;(4)反应效率高,底物普适性优异。

  该研究工作主要由叶龙武教授课题组2020级博士生张应奇完成,并得到课题组其他研究生和本科生的协助。魏赞斌工程师协助完成单晶测试。研究工作得到了国家自然科学基金委(21772161和21622204)、福建省自然科学基金重点项目(2019J02001)、厦门大学校长基金(20720180036)、国家基础科学人才培养基金项目(J1310024)等资助。

  

论文链接:https://www.cell.com/cell-reports-physical-science/fulltext/S2666-3864(21)00143-0